El astuto ladrón Nathan Drake (Tom Holland) es reclutado por el experimentado cazador de tesoros Victor “Sully” Sullivan (Mark Wahlberg) para recuperar una fortuna perdida por Ferdinand Magellan hace 500 años. Lo que comienza como un trabajo de atraco para el dúo se convierte en una carrera trotamundos y nudillos blancos para alcanzar el premio antes que el despiadado Moncada (Antonio Banderas), quien cree que él y su familia son los legítimos herederos. Si Nate y Sully pueden descifrar las pistas y resolver uno de los misterios más antiguos del mundo, pueden encontrar un tesoro de $5 mil millones y tal vez incluso al hermano perdido de Nate... pero solo si pueden aprender a trabajar juntos.